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Prion, Alzheimer, Parkinson : des interrogations en suspens...

Dans l’entretien qu’il nous a accordé, Human Rezaei, directeur de recherche au département santé animale de l’Inra, fait le point sur les maladies à prion. Il expose les spécificités de cet agent pathogène et les points communs avec certaines maladies neurodégénératives liées au mauvais repliement des protéines et à leurs agrégations. Les perspectives thérapeutiques sont également abordées.

Paroles d'expert. © Inra, Véronique Gavalda
Par Delphine Achour
Publié le 26/06/2018

Portrait Human Rezaei. © Inra, Human Rezaei
Portrait Human Rezaei © Inra, Human Rezaei
Human Rezaei co-dirige l’équipe « Macro-Assemblages Protéiques et Maladies à Prions » de l’unité VIM* à Jouy-en-Josas. Ses recherches portent essentiellement sur les maladies à prion. Il étudie  particulièrement la structure des prions et leurs mécanismes de propagation.

L’équipe de recherche que vous codirigez a été créée en 1996, une dizaine d’années après la crise de la vache folle déclarée en Europe… Le nouveau terme de prion est apparu pour désigner les agents responsables des maladies qui touchaient alors les bovins (maladie de la vache folle), les ovins (tremblante du mouton) ou les humains (maladie de Creutzfeldt-Jakob).

 Le prion, c’est un agent pathogène particulier, qui agit au niveau du cerveau ?

Il agit au niveau du cerveau. A l’instar des pathogènes conventionnels (les virus, les bactéries, etc…), il est capable de se répliquer, de se propager -de se perpétuer-, d’évoluer et de s’adapter à un nouvel hôte. Il stocke l’information qui lui confère sa pathogénicité, son mode de réplication. Les pathogènes conventionnels encodent cette information dans leurs génomes composés d’ADN ou ARN.  Le prion encode cette information uniquement dans la structure tridimensionnelle d’une protéine appelée PrP.

Le prion est une protéine naturellement présente dans les cellules. Sous une configuration spatiale anormale, elle devient pathogène, s’accumule dans le cerveau et conduit à la mort des neurones.

Connaît-on les mécanismes liés à sa pathogénicité ?  

Comme tous les agents pathogènes, le prion a un tropisme particulier : il affectionne les tissus cérébraux. Lorsqu’il s’y réplique, il provoque des dégâts : accumulations de protéines (plaques amyloïdes), mort de neurones. Ses mécanismes de neuro-toxicité restent cependant méconnus.

Le prion est une protéine extracellulaire qui se trouve ancrée à la membrane de toutes les cellules, en particulier les neurones. Sous certaines conditions, sa configuration spatiale change et devient anormale, pathogène. Elle se transmet alors aux autres protéines de prion normales avoisinantes : un mauvais prion rencontre un bon et le transforme en mauvais. On peut parler d’une manière très imagée d’une pathologie de « mauvaise fréquentation ».

Deux hypothèses majeures sont avancées pour expliquer la pathogénicité du prion. La 1ère serait liée à une perte de fonction des protéines de prion affectées par le changement de leur structure. Privé de cette fonction, le neurone viendrait à mourir. La 2ème serait liée au gain d’une nouvelle fonction par la protéine sous sa forme pathogène. Cette nouvelle fonction serait délétère pour le neurone, entrainant sa mort puis de proche en proche celle des autres neurones en contact avec lui.

La maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson sont des maladies neurodégénératives chez l’Homme. Elles sont associées à  une accumulation toxique de protéines dans le cerveau.

La maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson présentent-elles des analogies avec les maladies à prion ? Des différences ?

Alzheimer, Parkinson, Huntington, maladies à prion sont des protéinopathies, c’est-à-dire des maladies dues au mauvais repliement de protéines cérébrales entrainant leurs agrégations. Elles se caractérisent par le changement de structure d’une protéine ou d’un peptide. Une conformation associée à un état sain de l’individu se transforme en une conformation pathologique. 

Dans les maladies d’Alzheimer et à prion, ce sont des protéines membranaires et extracellulaires du système nerveux central qui sont incriminées. Leur point commun ? Ce qui est créé à partir de la forme normale de la protéine : des assemblages amyloïdes. Dans la maladie d’Alzheimer on observe une accumulation du peptide amyloïde ß (Aß) sous forme de dépôts. Son mode de propagation dans une certaine mesure est apparenté à celui du prion. Ces deux types de maladie neurodégénératives sont qualifiés d’amyloïdopathies.

Existe-t-il des techniques d’imagerie pour détecter les patients atteints de maladies neurodégénératives ?

Oui, comme pour les maladies à prion, on peut réaliser de l’imagerie cérébrale de type IRM. On visualise très bien les lésions cérébrales dues à la dégénérescence neuronale, l’aspect spongieux du cerveau, la perte de matière blanche…

On peut également rechercher des marqueurs de ces maladies dans des échantillons prélevés sur les patients : protéine prion, peptide Aß… Cela nécessite de réaliser des ponctions lombaires pour avoir accès au liquide céphalorachidien.

Le diagnostic définitif est souvent post-mortem, réalisé à partir d’analyses histologiques et biochimique réalisées au niveau du tissu cérébral.

Aucun traitement n’est actuellement disponible pour guérir ces maladies. Récemment**, avec votre équipe vous avez mis en évidence une unité élémentaire, constitutive du prion, qui serait nécessaire et suffisante pour assurer sa propagation.

Des applications sont-elles envisageables en matière de prévention ou de traitement des maladies neurodégénératives ?

Non, pas pour les maladies neurodégénératives en général. Nos résultats sont très spécifiques du prion : nous n’avons pas mis en évidence une telle unité élémentaire pour la maladie d’Alzheimer.

Pour traiter les maladies à prion, nous cherchons à identifier des molécules qui pourraient cibler cette unité élémentaire. Notre objectif n’est pas de détruire cette unité élémentaire, mais de l’isoler ou de prévenir sa formation.

 Propos recueillis pas Delphine Achour

 * Unité de recherche Virologie et Immunologie Moléculaires

** Prion, découverte d’une unité élémentaire nécessaire et suffisante pour assurer sa propagation

Imageof the molecular level  of the infectious Prion agent obtained using atomic force microscopy (AFM) in a liquid. © Inra, Angélique Igel-Egalon  et Davy Martin

En savoir plus

L’équipe de recherche « Macro-Assemblages Protéiques et Maladies à Prions », MAP2

En 1996, l’Inra a mandaté des équipes de l’unité VIM* pour mobiliser des chercheurs et travailler sur le prion. Un noyau de trois chercheurs a ainsi été constitué. Il s’est progressivement étoffé pour devenir l’équipe de recherche actuelle. Composée de 20 personnes, elle développe deux champs thématiques complémentaires. Un champ porte sur le caractère infectieux des maladies à prions, les phénomènes de souches, la physiopathologie. L’autre s’intéresse aux mécanismes de réplication du prion, à sa biologie structurale et aux mauvais repliements des protéines.

L’équipe MAP2 continue d’explorer le prion et cherche à répondre à trois questionnements fondamentaux, encore en suspens actuellement :

  • Quels sont les mécanismes de réplication du prion, comment se propage-t-il ?
  • Comment le prion parvient-il à s’adapter, à passer d’une espèce à une autre ?
  • Quels sont les mécanismes impliqués dans sa neuro-toxicité ?