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Maladies d’Alzheimer et à Prions : une nouvelle approche pour étudier précocement ces maladies

La maladie d’Alzheimer, première cause de démence au monde, et les maladies à prions, comme la maladie de Creutzfeldt-Jakob chez l’Homme et l’encéphalopathie spongiforme bovine (« maladie de la vache folle »), sont des maladies neurodégénératives d’issue fatale. Elles se propagent dans le cerveau suivant des mécanismes similaires. Des chercheurs de l’unité VIM* et de l’Institut Curie étudient le rôle du stress oxydant dans les étapes précoces de ces maladies, de manière comparative.

Observation de trois lignées de cellules en microscopie à fluorescence : les noyaux sont marqués en bleu, la protéine prion est marquée en rouge et des sondes fluorescentes sont visualisées en vert. © Inra, Élise LÉVY
Par Élise Levy
Mis à jour le 22/11/2018
Publié le 20/11/2018

Des maladies caractérisées par l’agrégation de protéines

Les scientifiques s’intéressent à deux protéines : la protéine prion (PrP) et le peptide Aβ. Ces protéines sont présentes de façon normale dans le cerveau, à l’extérieur des neurones pour Aβ et à leur surface pour PrP. Ces formes normales ne sont pas toxiques, PrP seraient même neuroprotectrices.

Dans certaines conditions, ces protéines existent aussi sous une forme mépliée (mal repliée). Les protéines mépliées s’agrègent facilement et peuvent transmettre leur mépliement aux protéines normales avoisinantes. Cela se produit dans le cas de la maladie d’Alzheimer, associée à l’agrégation d’Aβ, et des maladies à prions, associées à l’agrégation de PrP. Des agrégats sont alors observables dans le cerveau des patients, et, contrairement aux protéines normales, ils sont toxiques. Des différences dans leur taille ou leur morphologie conduisent à des troubles variés pouvant affecter la mémoire, le comportement, l’humeur…

Par ailleurs, des études montrent que certains agrégats d’Aβ peuvent se fixer à la protéine PrP normale, suggérant un lien fonctionnel entre les deux protéines.

Le rôle clé du stress oxydant

Dans ces deux maladies, un stress oxydant apparaît dans les neurones avant les premiers symptômes. Il résulte d’un déséquilibre dans les cellules entre les oxydants, dérivés de l’oxygène, et les antioxydants permettant naturellement de les éliminer. Présents en trop grande quantité, les oxydants deviennent toxiques. Ils altèrent des composants cellulaires, ce qui participe à la mort des neurones.

Des études montrent que les agrégats de protéines favorisent le stress oxydant. Réciproquement, le stress oxydant favorise l’agrégation de protéines. Il existe donc un cercle vicieux entre stress oxydant, agrégation de protéines et apparition de maladies neurodégénératives.

Des outils prometteurs …

Afin de mieux comprendre les étapes précoces de ces maladies, des chercheurs de l’unité VIM* et de l’Institut Curie développent des outils innovants, pour suivre le stress oxydant dans les cellules, en particulier les neurones.

Ces outils sont des cellules dont l’ADN est modifié afin de produire à la fois la protéine prion ou le peptide Aβ et des sondes redox. Ces sondes sont des protéines qui fluorescent de façon différente selon leur état d’oxydoréduction. On peut ainsi suivre par microscopie à fluorescence, et en temps réel, l’évolution du stress oxydant de leur environnement. Chaque sonde est en outre dirigée vers un compartiment spécifique de la cellule : le noyau, dans lequel l’information génétique est conservée, le cytosol, dans lequel les protéines sont synthétisées, ou les mitochondries, qui produisent l’énergie des cellules et sont la source principale d’oxydants. Cela permet de suivre précisément l’état d’oxydoréduction dans ces différents compartiments.

Les scientifiques sont parvenus à obtenir des lignées cellulaires qui permettent de détecter de très faibles quantités d’oxydants, quel que soit le compartiment cellulaire ciblé.

Qui permettront d’améliorer la compréhension de ces maladies

Ces lignées vont permettre d’étudier, à l’échelle des compartiments cellulaires, l’effet sur le stress oxydant des protéines prion et Aβ normales ou mépliées.

Elles seront utilisées pour comparer la toxicité de différents agrégats et pour identifier les compartiments cellulaires touchés. Ces études conduiront à une meilleure compréhension de la mise en place du stress oxydant et de son rôle dans la mort neuronale. A terme, les résultats obtenus pourraient permettre l’identification de nouveaux critères de diagnostic à des stades précoces de la maladie d’Alzheimer, ce qui serait essentiel pour en contrôler l’évolution.


* Inra, unité de recherche Virologie et Immunologie Moléculaires

** Institut Curie d’Orsay, unité Stress Génotoxique et Cancer

Contact(s)
Contact(s) scientifique(s) :

Institut Curie d'Orsay :
Laurence Vernis
Département(s) associé(s) :
Santé animale
Centre(s) associé(s) :
Jouy-en-Josas
Élise Levy. © Inra, Mohammed Moudjou

En savoir plus

Élise Lévy est rédactrice de cette actualité web. Les recherches qu’elle présente sont effectuées dans le cadre de la thèse de doctorat qu’elle prépare dans l’unité VIM*, au sein de l’équipe co-dirigée par Vincent Béringue et Human Rézaei « Macro-Assemblages Protéiques et Maladies à Prion ». Réalisée en partenariat avec l’Institut Curie d’Orsay, sa thèse s’intitule : « Maladies neurodégénératives et stress oxydant ». Élise Lévy est doctorante en deuxième année de thèse à l’Ecole doctorale Agriculture, Alimentation, Biologie, Environnement et Santé (ABIES) de l’Université Paris-Saclay.

Ma thèse en 3 500 signes. © Inra, Véronique Gavalda

Ma thèse en 3 500 signes

Initiée en 2016, « Ma thèse en 3 500 signes » est une action destinée aux doctorants et jeunes docteurs ayant préparé leur thèse dans une unité du département Santé Animale de l’Inra.

Elle vise à développer les capacités des jeunes chercheurs à communiquer vers le grand public et s'intègre dans la formation par la recherche des doctorants. Ils sont accompagnés dans la rédaction d’une actualité web présentant leurs travaux de recherche en 3 500 signes (environ). Destinée au grand public, l’actualité est ensuite publiée sur le site web du département santé animale, avec le nom des jeunes chercheurs qui apparaissent comme rédacteurs.